痔動脈結紮與橡皮筋結紮治療有症狀的二度和三度痔瘡（HubBLe）：一項多中心，開放標籤，隨機對照試驗

背景

對於低度痔瘡的最佳手術干預尚不清楚。有人提出痔瘡結紮術（HAL）是一種有效，安全的療法，而橡皮筋結紮術（RBL）是一種常用的門診治療方法。我們比較了II-III級痔瘡患者HAL和RBL術後的複發率。

方法

這項多中心，開放標籤，平行組，隨機對照試驗包括來自17個急性英國NHS信託的患者。我們篩選了年齡在18歲或以上的II-III級痔瘡患者。我們排除了在招募前3年內曾接受過任何痔瘡手術，一次以上痔瘡注射治療或一次以上RBL手術的患者。符合條件的患者被隨機分配（以1：1比例）接受多普勒治療的RBL或HAL。隨機化是計算機生成的，並按中心與隨機大小的塊進行分層。使用基於Web的系統可以實現分配隱藏。該研究是開放標籤的，沒有掩蓋參與者，臨床醫生或研究人員。主要結局是患者1年後復發 自我報告的評估，並結合其全科醫生和醫院記錄中的資源使用情況。對接受過其中一種干預措施並隨訪至少1年的患者的複發進行了分析。該研究已在ISRCTN註冊中心ISRCTN41394716中註冊。

發現

從2012年9月9日到2014年5月6日，對969例患者進行了篩查，隨機將185例分配給HAL組，將187例分配給RBL組。在這些參與者中，有337例具有主要結局數據（RBL組為176例，HAL組為161例）。術後1年，RBL組的176例患者中有87（49％）名，HAL組的161例患者中48名（30％）有痔瘡復發（校正比值比[aOR] 2·23，95％CI 1 ·42–3·51； p = 0·0005）。造成這種差異的主要原因是需要改善的額外程序數量（RBL組中的57名[32％]參與者和HAL組中的23名[14％]參與者都使用了痔瘡的後續程序）。RBL組術後1天的平均疼痛為3·4（SD 2·8），HAL組為4·6（2·8）（差異-1·2，95％CI -1·8至- 0·5； p = 0·0002）；在第7天，RBL組的得分為1·6（2·3），HAL組的得分為3·1（2·4）（差異-1·5，-2·0至-1·0； p < 0·0001）。兩組的疼痛評分在21天和6週時沒有差異。15個人報告了嚴重的不良事件需要入院。RBL組中的一名患者患有直腸腫瘤。在其餘的14種嚴重不良事件中，接受HAL治療的參與者為12名（7％），接受RBL治療的參與者為2名（1％）。6例患者疼痛（1例接受RBL治療，5例進行HAL治療），3例無需輸血（1例接受RBL治療，2例接受HAL治療），2例在HAL組中有尿retention留，2例在HAL組中有血管迷走神經心煩意亂，HAL組中的一位可能患有敗血症（用抗生素治療）。-2·0至-1·0；p <0·0001）。兩組的疼痛評分在21天和6週時沒有差異。15個人報告了嚴重的不良事件需要入院。RBL組中的一名患者患有直腸腫瘤。在其餘的14種嚴重不良事件中，接受HAL治療的參與者為12名（7％），接受RBL治療的參與者為2名（1％）。6例患者疼痛（1例接受RBL治療，5例進行HAL治療），3例無需輸血（1例接受RBL治療，2例接受HAL治療），2例在HAL組中有尿retention留，2例在HAL組中有血管迷走神經心煩意亂，HAL組中的一個可能患有敗血症（用抗生素治療）。-2·0至-1·0；p <0·0001）。兩組的疼痛評分在21天和6週時沒有差異。15個人報告了嚴重的不良事件需要入院。RBL組中的一名患者患有直腸腫瘤。在其餘的14種嚴重不良事件中，接受HAL治療的參與者為12名（7％），接受RBL治療的參與者為2名（1％）。6例患者疼痛（1例用RBL治療，5例用HAL治療），3例不需要輸血（1例用RBL治療，2例用HAL治療），2例在HAL組中有尿retention留，2例在HAL組中有血管迷走神經心煩意亂，HAL組中的一個可能患有敗血症（用抗生素治療）。RBL組中的一名患者患有直腸腫瘤。在其餘的14種嚴重不良事件中，接受HAL治療的參與者為12名（7％），接受RBL治療的參與者為2名（1％）。6例患者疼痛（1例接受RBL治療，5例進行HAL治療），3例無需輸血（1例接受RBL治療，2例接受HAL治療），2例在HAL組中有尿retention留，2例在HAL組中有血管迷走神經心煩意亂，HAL組中的一個可能患有敗血症（用抗生素治療）。RBL組中的一名患者患有直腸腫瘤。在其餘的14種嚴重不良事件中，接受HAL治療的參與者為12名（7％），接受RBL治療的參與者為2名（1％）。6例患者疼痛（1例用RBL治療，5例用HAL治療），3例不需要輸血（1例用RBL治療，2例用HAL治療），2例在HAL組中有尿retention留，2例在HAL組中有血管迷走神經心煩意亂，HAL組中的一個可能患有敗血症（用抗生素治療）。

解釋

儘管HAL後的複發率低於單個RBL，但HAL比RBL更為痛苦。復發的差異是由於RBL組需要重複綁紮。與更具侵入性的HAL相比，患者（和衛生專員）可能更喜歡這種RBL療程。

介紹

痔瘡是由痔瘡叢的擴大和肛門墊的正常病理變化引起的。它們很常見，影響了大約三分之一的人口。1個 2004-05年度，英國進行了大約23000次痔瘡手術。2 反复去醫院接受治療代表了對個人和工作生活的重大破壞。

治療取決於症狀和脫垂的程度，範圍從飲食建議，門診橡皮筋結紮（RBL）到需要麻醉的手術。儘管RBL便宜且很少發生嚴重並發症，但復發很常見，特別是在脫垂較大的地方。3 患者通常需要進一步捆紮。3儘管存在差異（例如，韌帶痔切除術），但手術通常是傳統的痔切除術或吻合釘痔切除術，兩者均需要麻醉。傳統的痔瘡切除術會引起相當大的術後不適，有時需要入院並延遲恢復正常活動，但復發率很低。吻合釘痔瘡的複發率略高，但是與傳統的痔瘡切除術相比，患者恢復正常活動的速度更快。4

情境研究

這項研究之前的證據

痔動脈結紮術（HAL）是一種相對較新的方法，已越來越多地確立為痔瘡的治療方法。2010年的NICE概述以及2009年至2015年之間發表的四篇系統綜述強調指出，缺乏高質量的數據可以證明HAL技術的優勢。審查包括五項隨機試驗，兩項比較隊列研究和21項隊列研究。從這些評價來看，HAL的合併復發率在11％至17·5％之間。一種治療早期痔瘡的常用技術是橡皮筋結紮術（RBL）。該技術簡單易行，無需麻醉且恢復迅速。它是治療早期痔瘡的明顯比較劑。迄今為止，還沒有將HAL與RBL進行比較的隨機試驗。

這項研究的附加值

我們對370例HAL和RBL進行了比較的多中心，平行組隨機對照試驗。12個月時，HAL的複發率顯著低於RBL（30％vs 49％，p = 0·001）。RBL組的31％和HAL組的15％需要進一步治療（進一步程序2·86、95％CI 1·65-4·93； p = 0·0002）的校正比值比[aOR]。RBL組中有18％的人需要在一年內進行第二次分組會議。如果將這些患者報告為在1年內有所改善或治愈，則將這些患者排除為複發因素，則會導致我們的RBL復發率大幅降低，並且兩組之間無統計學差異（HAL 30％vsRBL 37·5％，aOR 1·35，0·85-2·15；p = 0·20）。生活質量，症狀嚴重程度評分，失禁評分和並發症的發生頻率相似。HAL手術後疼痛更大，持續時間更長。衛生保健費用分析令人震驚。在基本情況下，HAL的價格要貴1000英鎊左右，並且在2萬至3萬英鎊的門檻下，極不可能具有成本效益。

所有可用證據的含義

這項研究的結果表明，這兩種方法的複發率均高於先前報導的方法。儘管與單一RBL相比，HAL在1年時的複發率較低，但是許多臨床醫生會認為RBL是一種治療過程。如果在一年內重複RBL的患者在報告1年治愈或好轉的情況下被排除為複發，則復發率相似。HAL後其他結果也相似或更糟（就疼痛而言）。HAL更昂貴且不具有成本效益。

替代治療是痔動脈結紮（HAL）。儘管需要麻醉，但證據表明其恢復程度與RBL相似，但其有效性接近更密集的手術選擇。結果，HAL程序得到了普及，每年在英國進行5000多次程序（製造商溝通）。

HAL療效的估算來自幾項隨機試驗，四項系統評價，5， 6， 7， 8 以及美國國家健康與護理卓越研究所（NICE）的一份概述。9所有出版物都強調缺乏高質量的數據作為該技術優勢的證據。據我們所知，尚無比較HAL和RBL的隨機試驗。

我們的目的是建立與RBL相比HAL治療有症狀的二度和三度痔瘡的臨床和成本效益。主要目的是比較乾預後12個月患者報告的症狀復發。

方法

該協議於2012年發布；10附錄中提供了在審判開始後的議定書修正案。

研究設計和參與者

這項多中心，平行分組的隨機對照試驗在17家英國NHS急性醫院中進行。這17家醫院的委派研究人員確定並同意了潛在的參與者。符合條件的參與者年齡在18歲或以上，患有有症狀的二級或三級痔瘡。11我們排除了在招募前3年內曾接受過任何痔瘡手術，一次以上痔瘡注射治療或一次以上RBL手術的患者。我們還排除了肛周膿毒症，炎症性腸病，大腸惡性腫瘤，先前存在的括約肌損傷，免疫缺陷，高凝性疾病以及無法進行全身或脊柱麻醉的患者。謝菲爾德CTRU與這些中心合作，協調了後續行動和數據收集工作。該研究得到了南約克郡NRES委員會的批准（REC參考12 / YH / 0236）。所有參與者均提供了書面知情同意書。

隨機化和掩蔽

參與者被隨機分配（以1：1的比例）以接受HAL或RBL。隨機化是計算機生成的，並通過中心使用隨機大小為2、4和6的排列塊進行分層。使用基於集中式網絡的隨機化系統實現了分配隱藏，其中在顯示分配之前已輸入參與者標識符。該研究是開放性的，參與者，臨床醫生或研究人員不致盲目。

程序

隨機化前和基線調查表包括EQ-5D，疼痛視覺模擬量表（VAS），Vaizey糞便失禁評分和痔瘡症狀嚴重程度（HSS）評分。手術前（通常在手術當天）收集的基線數據包括種族血統，吸煙史，身高，體重，合併症，痔瘡的等級以及以前對痔瘡的治療。

RBL通過可通過直腸鏡將橡皮筋貼在每個痔瘡上的裝置執行。該帶束縛了血液供應，使其變得缺血，然後在1-2週後脫落。產生的纖維化減少了可能出現的任何脫垂。該程序是NHS中所有高級人員都熟悉並勝任執行工作的基本手術技能。束帶是由外科醫生決定的，但目的是解決所有疾病。

HAL是通過將直腸窺鏡修改為結合多普勒換能器來執行的。共有兩種類型的設備：HALO設備（AMI HAL多普勒系統，CJ Medical，英國特魯羅）和THD設備（THD Lab，意大利科雷焦）。兩種設備都可以準確檢測並有針對性地縫合痔瘡動脈。當與所謂的pexy縫線結合時，出血和痔瘡脫垂都可以解決。所有參加試驗的外科醫生均確保常規評估和記錄因脫垂而需要縫線縫合的必要性。程序簡單，使用現有的外科手術技能，學習曲線短，製造商建議在獨立執業前至少指導五個病例。

第1、7和21天的調查問卷按照參與者的操作程序進行，並通過電話收集數據，或者通過郵寄方式寄回調查問卷，或在訪問6週後上交調查問卷。這些問卷包括EQ-5D和疼痛VAS。

在診所就診時（或在沒有就診時通過電話）收集第6週的問卷；其中包括EQ-5D，疼痛VAS，Vaizey評分，HSS以及有關進一步治療的問題。

臨床評估表是在顧問訪問6週後或從患者筆記中填寫的。如果直腸鏡檢查完成，則在此處記錄此信息，以及有關任何並發症，進一步治療和計劃治療的複發問題（與主要結果問題相同）數據。

為了確定乾預後12個月內復發性痔瘡患者的比例，由於不存在經過驗證的患者報告症狀評分，我們在干預12個月後向參與者提出一個問題：12“目前，您是否感覺到痔瘡的症狀是：（1）與治療前相比已經治愈或改善；還是（2）與治療前相比沒有變化或更差？”

記錄有以下任何一項的患者被認為患有復發性痔瘡：“患者報告說，與開始治療前相比，沒有變化或更差”；12個月內的“任何後續程序”（RBL，HAL，痔切除術，痔瘡，痔瘡注射或其他相關程序）（全科醫生[GP]和/或醫院記錄）；或由兩名盲人試驗研究者（JPT，SRB;附錄）裁定存在強烈指示復發的任何症狀或事件（在不符合之前兩個標準的患者中）。

在12個月時從問卷中收集的其他數據包括：EQ-5D，疼痛VAS，Vaizey評分，HSS和有關進一步治療的問題。

協議中包括了術後評估，但並未普遍進行。如果患者說病情好轉，許多外科醫生就不會重新檢查。該實踐符合當前大多數臨床實踐。

補充性輔助治療（例如，飲食諮詢，糞便衛生和習慣，使用纖維，使用局部療法，例如血管收縮劑）沒有特別納入試驗，並由外科醫生根據實際研究設計的判斷而開出處方。

結果

主要結局是手術後12個月時復發性痔瘡患者的比例，該比例來自患者的自我報告評估以及其GP和醫院記錄中的資源使用情況。

在6周和12個月時評估的次要終點為：症狀嚴重程度（由Nyström和同事改編的HSS進行評估），13 尿失禁清單（使用經過驗證的Vaizey糞便失禁評分進行評估），10 疼痛（使用10 cm VAS進行評估），手術並發症，需要進一步治療，6週後出現持續症狀以及基於EQ-5D的健康狀態實用程序。10

統計分析

假設RBL後復發的患者比例為30％，HAL後復發的患者比例為15％，則每組80％功效和5％顯著性所需的樣本量為121個人。考慮到外科醫生之間的差異和後續手術的損失，基於10％的減員率和保守的假設，即試驗中將有14位外科醫生，並且組內相關性，這一數字增加到每組175人（與典型ICC保持一致，ICC為2·5％。14但是，我們認為每個站點可能至少有兩名外科醫生，在這種情況下，檢測出這種差異的能力為85％。如果沒有醫生之間的差異，則功率為90％。由於外科手術程序已經很好地開發和標準化，因此預期ICC幾乎為零，並且我們希望建議的樣本量具有接近90％的功效。

我們對接受過其中一種干預措施並隨訪了至少一年（定義為本文中的研究人群）的個體進行了初步分析。我們針對按協議（PP）人群進行了其他分析，僅限於遵守該協議的人員。協議分析中未考慮的與PP分析相關的偏差與同意過程，錯過的評估窗口，資格不合格（兩名導致修改排除標準的患者和兩名不合格的參與者被撤回）有關，並且一名參與者接受了全身麻醉用於RBL程序。

我們使用隨機截距邏輯回歸模型進行了復發分析，其中協變量是治療分配，性別，手術年齡和既往干預史為固定效應。外科醫生作為隨機效應被包括在內。進一步的敏感性分析評估了其他基線特徵（症狀評分，EQ-5D-5L，身體質量指數）是否改變了強度或是否改變了治療效果。我們使用廣義最小二乘回歸模型比較了兩組之間痔瘡症狀的嚴重程度，其協變量與主要結果相同。我們進行了一些敏感性分析，根據隨機性（如果有），基線和兩者的平均值對嚴重性進行了調整。在6周和12個月的時間點分別比較症狀嚴重程度的差異。我們以與症狀相同的方式分析了EQ-5D-5L，尿失禁和疼痛。我們描述性地比較了並發症複查訪談中或乾預後6周和1年的患者記錄中引起的並發症的次要結局。由於難以確定患者報告的複發時間，因此放棄了計劃的複發時間分析。

所有置信區間均為相對於HAL與RBL的雙向95％區間，所有統計假設均為雙向檢驗。我們根據獲得的每質量調整生命年（QALY）的增量成本進行了成本-效用分析。我們按照標準的三階段方法計算了成本（包括重複程序）：使用國家NHS參考成本確定資源使用，計量和評估。我們進行了二次成本效益分析，該分析估算了避免的每次重複發生的增量成本。所有費用均根據NICE的建議從NHS和個人社會角度進行估算。15 使用R和Stata程序進行了分析。

該項目將在《公共衛生研究》期刊系列中完整髮表。該試用版已註冊（ISRCTN41394716）。

資金來源的作用

研究的出資人在研究設計，數據收集，數據分析，數據解釋或報告撰寫中沒有任何作用。通訊作者完全有權訪問研究中的所有數據，並最終決定提交發表的決定。

結果

在2012年9月9日至2014年5月6日之間，隨機分配了372名參與者（經過篩選的969名參與者）接受RBL或HAL；分配了187名參與者以接受RBL，分配了185名參與者以接受HAL（圖1）。由於不符合資格，將其中兩名參與者（均隨機分配給RBL）從試驗中完全移除：一名在手術前，另一名在手術後。在370名接受隨訪的隨機參與者中，有340名接受了治療（圖1）。它們的基線特徵示於表1。